GTA V'in hikayesi 2013 yılında Los Santos şehri ve Blaine County'de geçmektedir. Üç farklı protagonist - Michael, Trevor ve Franklin - farklı geçmişlerden gelmelerine rağmen bir araya gelerek tarihin en büyük soygunlarını gerçekleştirir.
Prolog: Kuzey Yankton (2004)
Oyun, 9 yıl öncesine, Kuzey Yankton'da gerçekleşen başarısız bir banka soygunu sahnesiyle başlar. Michael Townley, Trevor Philips ve Brad Snider birlikte bir banka soyarlar ancak işler kötüye gider. Brad vurulur ve öldüğü sanılır. Michael da vurulur ancak FIB ile yaptığı gizli anlaşma sayesinde "ölü" olarak tanık koruma programına alınır.
Los Santos (2013)
Hikaye, 9 yıl sonra Los Santos'ta yeniden başlar. Michael De Santa, FIB'in sağladığı sahte kimlikle Rockford Hills'te ailesiyle birlikte zengin ve gösterişli bir hayat sürmektedir. Ancak ailesi mutsuzdur, çocukları onunla iletişim kurmaz, karısı onu aldatmaktadır.
Franklin İle Tanışma
Franklin Clinton, Güney Los Santos'ta yaşayan genç bir repocudur. Patronu Simeon'un dolandırıcılığına alet olduğu bir gün, Michael'ın evine bir araba almaya gider. Michael ile karşılaşır ve birlikte Simeon'un evine zarar verirler. Bu olaydan sonra Franklin, Michael'ın profesyonel suç bilgisinden faydalanmak ister.
Yeni Soygunlar
Michael'ın oğlu Jimmy'yi geri almak için yaptığı bir olay sırasında Michael, yanlışlıkla Madrazo Kartelinin başı Martin Madrazo'nun karısının erkek arkadaşı sandığı kişinin evine zarar verir. Madrazo'ya borcu olan Michael, parayı geri ödemek için Franklin ile birlikte bir mücevherci soygunu planlar.
Trevor'ın Geri Dönüşü
Trevor, bu soygunu haberlerden öğrenir ve soygunun stiline bakarak Michael'ın hayatta olduğunu anlar. Sandy Shores'tan Los Santos'a gelir ve Michael ile yüzleşir. Üç karakter (Michael, Franklin, Trevor) artık birlikte hareket etmeye başlar.
FIB Baskısı
FIB ajanı Dave Norton, üstü Steve Haines'in baskısıyla Michael'ı yeniden kullanır. Üçlü, FIB için çeşitli kirli işler yapmak zorunda bırakılır.
Kontrolden Çıkış
Karakterlerin kişisel yaşamları gittikçe kontrolden çıkmaya başlar. Trevor'ın beklenmedik bir şekilde yeniden ortaya çıkması, Michael'da düşüncesiz ve dengesiz davranışlar sergilemesine neden olur ve bu da ailesinin onu terk etmesine yol açar. Michael, zamanla zengin bir milyarder girişimci ve sermayedar olan Devin Weston'ın düşmanlığını kazanır.
Üç Farklı Son
Bir süre sonra Franklin, Haines tarafından Trevor'ı öldürmesi için, Weston tarafından da Michael'ı öldürmesi için zorlanır ve bir çıkmaza sürüklenir. Franklin'in üç seçeneği vardır:
Seçenek A: Trevor'ı Öldür
Franklin, Trevor'ı öldürürse Michael ile arasında bir mesafe oluşur ve eski hayatına geri döner.
Seçenek B: Michael'ı Öldür
Franklin, Michael'ı öldürürse benzer şekilde Trevor ile yolları ayrılır.
Seçenek C: Deathwish (En İyi Son)
Eğer hiçbirini öldürmezse, üçlü tüm baskılara karşı göğüs gererek güçlerini birleştirir. Haines'i, Stretch'i, Wei'yi ve Weston'ı öldürmek üzere yola koyulurlar. Üç karakter de hayatta kalır ve free roam'da hepsi oynanabilir kalır.